在日常生活里，我们或多或少都听说过神经系统疾病，像缺血性中风，它发病突然，不仅严重损害患者的身体健康，还极大地改变了患者及其家庭的生活轨迹。长期以来，医学领域一直致力于探寻更有效的治疗手段，以应对这些棘手的疾病。近期，ACS Appl Mater Interfaces发表的一项研究成果Engineering Extracellular Vesicles Secreted by Human Brain Organoids with Different Regional Identity为神经系统疾病的治疗带来了新的思路。
大脑的结构与功能极为复杂，这给相关疾病的研究带来了诸多挑战。传统的二维（2D）细胞培养技术，由于难以模拟大脑真实的体内环境，在神经系统疾病研究方面存在一定的局限性。而三维（3D）类器官培养技术的出现，为深入研究大脑相关机制提供了更有效的途径。细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的重要介质，在神经系统疾病治疗领域逐渐受到广泛关注。
在此次研究中，科研人员以人多能干细胞来源的脑类器官为研究对象，从中分离出一种新型的EV亚群——基质结合纳米囊泡（MBVs），并将其与从培养基中分离得到的上清液EVs（SuEVs）进行对比分析。
图 1：分化时间线和细胞外囊泡分离示意图
研究发现，脑类器官产生的MBVs数量较多，约为SuEVs的10倍。在形态和大小方面，MBVs的模式尺寸约160 nm，呈现典型的杯状双层纳米颗粒形态，与SuEVs有所不同。
对其携带的物质进行分析后，有不少重要发现。在miRNA层面，通常情况下，SuEVs中的miRNA含量相对MBVs更为丰富。然而，随着脑类器官的发育，前脑和后脑类器官来源的MBVs中，miRNA的相对丰度会发生变化。例如在特定发育阶段，某些miRNA在前脑和后脑MBVs中的含量会出现明显差异，这意味着miRNA可能在脑类器官的发育进程中发挥着调控作用。
蛋白质组学分析显示，前脑和后脑类器官的SuEVs蛋白质货物有较高的重叠度，但MBVs和SuEVs的蛋白质组成差异较大。MBVs含有更多与神经发生、神经发育相关的蛋白质，如ANXA1、CDH2、HDAC2等，同时富含黏附分子，像整合素等。这些蛋白质有助于MBV在细胞外基质中留存，也可能促进其被受体细胞摄取，为发挥治疗作用奠定了基础。
图 2：通过蛋白质组学进行的蛋白质货物分析
脂质组学数据表明，MBVs富含甘油磷脂和鞘脂。这些脂质成分能够影响脂质膜的刚性，有利于整合膜蛋白的招募，进而对MBVs的功能特性产生影响。
为评估MBVs和SuEVs的治疗效果，研究人员构建了体外模拟缺血性中风的氧糖剥夺（OGD）模型。实验结果显示，在相同剂量下，MBVs表现出更强的恢复作用。它能够有效调节自噬过程，增强细胞对活性氧物种的清除能力，并且具备良好的抗炎能力，这些作用共同促进了受损组织的修复。
图 3：体外氧糖剥夺（OGD）中风模型
总体而言，这项研究首次全面细致地对人脑类器官来源的MBVs进行了表征。它让我们对细胞间的通讯机制有了新的认识，也为神经系统疾病的治疗提供了新的方向。未来，随着研究的持续深入，基于这些发现开发出针对神经系统疾病的新型无细胞疗法或许不再是遥不可及的梦想。我们期待科研人员能在这条道路上不断取得突破，让这些前沿研究成果尽快应用于临床，为饱受神经系统疾病折磨的患者带来康复的曙光。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Liu C, Chen X, Ene J, et al. Engineering Extracellular Vesicles Secreted by Human Brain Organoids with Different Regional Identity. ACS Appl Mater Interfaces. Published online March 3, 2025. doi:10.1021/acsami.4c22692